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Como en sus antecesoras, en el videojuego se utiliza a "Rojo" como protagonista. La nueva opción es la chica llamada Hoja, que también podrá ser elegible como personaje principal. La meta en Rojo Fuego y Verde Hoja, al igual que en los juegos anteriores es convertirse en el mejor entrenador y capturar todos los Pokémon posibles, y obviamente, derrotar a una banda de villanos el Team Rocket. También hay desde el inicio del juego un rival por derrotar en diferentes situaciones del juego, además de ganar la Liga Pokémon. No obstante, a diferencia de las primeras versiones para Game Boy, se puede seguir explorando el mundo Pokémon gracias a ciertos nuevos eventos que llevarán a nuevas partes del mapeado, no vistas antes.